“Durata della psicosi non trattata”: ipotesi della neurotossicità e importanza dell’intervento precoce

durata della psicosi non trattata La sigla DUP (duration of of untreated psychosis), tradotta letteralmente come “durata della psicosi non trattata”, indica il periodo di tempo che intercorre tra la comparsa di sintomi psicotici e l’inizio del trattamento farmacologico.
Questo termine venne introdotto nel mondo scientifico per la prima volta nel 1991, da Richard Wyatt, una delle figure più eminenti della psichiatria biologica di quegli anni, in una review sull’influenza dei farmaci neurolettici nell’evoluzione naturale della schizofrenia. In questo articolo Wyatt evidenziava come il ritardo nella somministrazione del trattamento farmacologico negli esordi psicotici, fosse un fattore predittivo sfavorevole dell’esito del quadro morboso (Wyatt, 1991).


Da allora, diversi altri studi hanno valutato la correlazione tra la “durata della psicosi non trattata” e la predittività prognostica della psicopatologia producendo risultati in disaccordo tra loro, discordanza attribuita spesso alle difficoltà metodologiche ed etiche che l’argomento solleva (Rund, 2013).

L’importanza dell’intervento precoce
Quando Wyatt spiegò per la prima volta l’importanza del trattamento precoce nella DUP, utilizzò la metafora dell’ischemia cardiaca indicando come ripetuti attacchi ischemici possano tradursi, nel lungo termine, in un danno cumulativo che, a sua volta, potrebbe evolvere in un’insufficienza cardiaca cronica. Questo situazione evolutiva rende intuitiva l’importanza dell’intervento precoce nella riduzione del rischio legato al danno dei tessuti cardiaci.
Allo stesso modo, secondo Wyatt, ripetuti o prolungati episodi psicotici avrebbero la capacità di lasciare “cicatrici” (la metafora era ovviamente molto forzata e si basava su una prospettiva strettamente biologica della malattia mentale) nel cervello, modificandone addirittura la morfologia, alterandone la biochimica e determinando un impoverimento dei fenomeni di neuroplasticità, tutti fattori che, sommati, pregiudicherebbero la prognosi della psicopatologia (Wyatt, 1991).
I dati provenienti da diverse meta-analisi hanno evidenziato il grande disaccordo esistente intorno a questo argomento (Anderson et al., 2015, Rund, 2014, Anderson et al, 2014, Marshall et al, 2005).
Alcuni studi infatti hanno confermato l’ipotesi avanzata da Wyatt, evidenziando come un intervento farmacologico precoce, fin dalle fasi iniziali degli esordi psicotici, possa migliorarne il decorso (Zhou et al, 2012, Chang et al, 2013, Marshall & Rathbone 2011), in alcuni casi favorendone la remissione nel lungo periodo (Norman et al, 2005, Perkins et al, 2005). Altri studi hanno indicato come un ritardo della diagnosi, e quindi una maggiore latenza nel trattamento, sia spesso associato ad un peggioramento prognostico anche a causa di effetti neurotossici derivanti dal protrarsi del quadro psicopatologico (Malla et coll., 2011, Crespo-Facorro 2007, Lappin 2006), attraverso meccanismi che però risultano ancora non bene evidenziati (Anderson et al., 2015). Altri studi, invece, non hanno trovato alcuna correlazione significativa (McGlashan, 2006, Cuesta et al, 2012). In un suo intervento all’ APA 2015 dal titolo “Oltre la dopamina: le evoluzioni terapeutuche della schizofrenia”, il dott. Henry A. Nasrallah, a capo del dipartimento di Neurologia e Psichiatria dell’Università di St. Louis, faceva notare come il 95% dei pazienti con un primo episodio psicotico hanno avuto in precedenza un primo contatto con le strutture di assistenza sanitaria per sintomi prodromici. Secondo Nasrallah in particolare la schizofrenia andrebbe riconosciuta come una patologia caratterizzata da un progressivo impoverimento di spine dendritiche a livello della sostanza grigia cerebrale. Così come è dimostrato una progressiva perdita delle cellule gliali durante le crisi psicotiche conclamate ( Schnieder  e Dwork, 2011). Inoltre sono stati da vari autori evidenziate le alterazioni di fattori di crescita neuronale, come il BDNF e altri, nelle manifestazioni conclamate di schizofrenia. Negli ultimi anni sono stati compiuti numerosi studi sull’importanza dell’uso degli antipsicotici, in particolare quelli di seconda generazione, nel preservare la produzione di fattori neurotrofici nel decorso dei pazienti psicotici (Rizos et al, 2014).

Possibili effetti neurobiochimici della DUP
Gli studi a favore dell’ipotesi suggerita da Wyatt, che hanno dimostrato come la DUP abbia effetti negativi sulla prognosi psicopatologica, hanno anche messo in evidenza come il ritardo nell’inizio del trattamento incida negativamente su fenomeni di tossicità cerebrale (Rund, 2013) e su alcune capacità cognitive (Cuesta et al, 2012).
Delle diverse teorie proposte per spiegare i meccanismi sottostanti alla correlazione tra DUP e neurotossicità, alcune si sono basate sui principi d’azione dei farmaci antipsicotici.
Crespo-Facorro et al. (2007) e Keshavan et al. (1998), infatti, hanno avanzato la teoria dell’iperattività dopaminergica, normalmente controllata dalla somministrazione di antipsicotici, secondo la quale il carico elevato e prolungato di dopamina, secreto durante gli episodi psicotici e responsabile dell’apoptosi cellulare (Simantov et al, 1996), produrrebbe un progressivo declino del volume di alcune strutture neurali, in particolar modo in alcune regioni in cui sono maggiormente localizzati i recettori D2, come ad esempio nel nucleo caudato. A favore della loro ipotesi gli stessi autori citavano infatti studi in cui la somministrazione di antipsicotici aveva prodotto un aumento delle dimensioni di alcune specifiche strutture neurali, ipotizzando che questo fosse dovuto al blocco dell’attività dopaminergica in particolare sui recettori D2 (Chakos et al., 1994, Gur et al. 1998, Keshavan, 1999). Anche secondo Sheitman e Lieberman (1998), la neurotossicità potrebbe dipendere da una continua e sostenuta sovrastimolazione dei neuroni la cui sensibilizzazione endogena risulterebbe nell’incapacità dell’organismo di regolare il rilascio presinaptico di dopamina nel sistema limbico, traducendosi nel lungo termine in cambiamenti neuronali e in fenomeni di neuroplasticità negativa (Goldberg, 2009).
Altri autori, più recentemente, hanno ipotizzato che la tossicità cerebrale possa dipendere da fenomeni di ipereccitabilità glutammatergica (Natsbouri, 2014). Altri invece che possa esser dovuta a meccanismi derivanti da una prolungata attivazione dell’asse HPA e dell’intensa attività catecolaminergica responsabile, oltre al rilascio degli ormoni dello stress (Wood, 2009), anche del meccanismo di stress ossidativo delle cellule (Keshavan, 1998).

DUP e possibili cambiamenti della morfologia cerebrale
Un recente lavoro di Anderson e colleghi (2015) ha analizzato gli effetti della “durata della psicosi non trattata” da un punto di vista strutturale analizzando gli studi di neuroimaging, al fine di individuare eventuali cambiamenti strutturali della morfologia cerebrale. E’ stato evidenziato che le strutture cerebrali che presentano più frequentemente alterazioni nei quadri di psicosi conclamata sono il lobo parietale, il talamo, i gangli della base e il lobo frontale (Anderson et coll., 2015).
Gli studi di Lappin (2006) e Malla (2011), hanno avanzato l’ipotesi che le anomalie strutturali osservate possano essere indicatori di un cattivo funzionamento premorboso o effetti insidiosi dell’esordio del disturbo psicotico, determinati o comunque amplificati dal ritardo nella diagnosi e nel trattamento del disturbo. Nel loro studio, Lappin e colleghi (2006) hanno riscontrato una riduzione della materia grigia nella corteccia temporale e occipitale, evidenziando come la lunghezza della DUP fosse correlata ad una riduzione di volume nelle regioni del giro temporale mediale sinistro, che si estendeva fino al giro temporale inferiore e al giro fusiforme. Malla e i suoi colleghi (2011), invece, hanno evidenziato una riduzione del volume della materia grigia nella regione orbitale frontale e nella regione parietale, correlati alla “durata di psicosi non trattata”.
Altri studi hanno evidenziato un allargamento del solco frontale (Madsen et al, 1999) e una riduzione del volume del caudato e del talamo (Crespo-Facorro et al, 2007a e 2007b) mentre una relazione inversa è stata trovata tra lunghezza della DUP e il volume del giro temporale superiore sinistro (Keshavan, 1998).

Fattori di rischio
Sebbene tra gli studiosi non esista una teoria condivisa relativa ai potenziali fattori di rischio predittivi della DUP, una recente meta-analisi ha messo in evidenza come alcune variabili socioculturali e demografiche, come la modalità (più o meno insidiosa) dell’esordio, episodi di carcerazioni o maltrattamenti nell’infanzia o nell’adolescenza, l’utilizzo di sostanze, rappresentino un fattore di rischio (Broussard et al 2013) ma tuttavia non è stato ancora dimostrato se il contesto sociale incida in qualche modo sulla durata e gli effetti della DUP (Norman e Psych, 2014).

Conclusioni
Abbiamo visto come anche i lavori più recenti che abbiano preso in considerazione le correlazioni tra la “durata della psicosi non trattata” e la prognosi psicopatologica, evidenzino conclusioni spesso discordanti. Si potrebbe ipotizzare che la mancanza di accordo tra gli studi derivi da problematiche non solo metodologiche di ricerca (larghezza del campione, studi longitudinali o trasversali, omogeneità della gravità dei sintomi, difficoltà nelle metodologie diagnostiche) ma anche dal fatto che studi di questo tipo sollevino spesso importanti implicazioni di carattere etico.
La questione della latenza diagnostica, dell’individuazione precoce della patologia psicotica e quindi della promozione di un trattamento altrettanto precoce comporta due possibili strategie d’intervento: una basata sull’intervento precoce, addirittura da prendere in considerazione prima ancora che la patologia sia conclamata, quindi finalizzato alla prevenzione, ma con evidenti rischi di stigmatizzare e trattare comportamenti ‘devianti’, che non necessariamente evolveranno verso quadri psicotici. L’altra strategia terapeutica consiste nell’intervenire con un trattamento adeguato (psicofarmacologico e non solo) dopo che l’esordio psicotico sia già stato diagnosticato, e riuscire a fare questo nel minor tempo possibile. Anche in questo caso si rischia però che persone con episodi psicotici brevi, impropriamente diagnosticate o con una buona prognosi vengano stigmatizzate ed ingiustamente costrette a ricevere un trattamento non necessario.
Non essendo attualmente presenti metodologie di screening talmente accurate da fornire con certezza la misura dello stato della patologia non si può rischiare di includere in un programma terapeutico un soggetto che non abbia necessità di una terapia farmacologica così impegnativa e da portare avanti per molti anni. D’altro canto va tenuto in considerazione il rischio di intervenire sulla psicopatologia quando essa abbia già prodotto effetti neurotossici. In questo senso acquista grande importanza la validità e accuratezza dell’inquadramento diagnostico fin dai primi segni clinici di scompenso psicopatologico, in quanto da una corretta definizione diagnostica deriverà un appropriato atteggiamento verso il trattamento.

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