Neurogenesi, neuroplasticità e antidepressivi

Dagli anni 90 in poi si è andata a costituire in letteratura una mole crescente di dati sull’azione degli antidepressivi che riguarda non solo il miglioramento clinico dei pazienti, ma anche la loro efficacia nello stimolare la formazione di nuovi neuroni (neurogenesi), in particolare a livello ippocampale, e incidere positivamente su fattori di neuroplasticità (formazioni di nuove sinapsi, allungamento delle spine dendritiche, allungamento della sopravvivenza neuronale).

Tali dati, anche se da qualcuno criticati, depongono per un’azione protettiva di tali farmaci sul tessuto cerebrale, rappresentando un corrispettivo neurobiologico delle evidenze cliniche, e rappresentano ormai una corposa letteratura scientifica. In questo post vengono presentati dei riferimenti bibliografici aggiornati e significativi sull’argomento reperibili su PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

Neural Plast. 2013;2013:537265. Free in PubMed

Proliferazione e plasticità neuronale nel determinare gli effetti degli antidepressivi: il ruolo dell’ippocampo.

Pilar-Cuéllar F, Vidal R, Díaz A, Castro E, dos Anjos S, Pascual-Brazo J, Linge R, Vargas V, Blanco H, Martínez-Villayandre B, Pazos Á, Valdizán EM.

Author information

Departamento de Fisiología y Farmacología, Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, Universidad de Cantabria-CSIC-IDICAN, Santander, Cantabria, Spain.

E’ ampiamente accettato in letteratura che i cambiamenti che sottendono la depressione e gli effetti antidepressivi implicano non solo alterazioni neurotrasmettitoriali, come le monoamine (serotonina, adrenalina, dopamina) e i loro recettori cerebrali, ma anche cambiamenti strutturali e funzionali ulteriori. Nel corso degli ultimi due decenni, le teorie emergenti stanno fornendo nuove spiegazioni sulla neurobiologia della depressione e sul meccanismo d’azione degli antidepressivi, teorie basate su cambiamenti cellulari più profondi e strutturali a livello del SNC. L’ipotesi della depressione come una patologia basata sul trofismo e sulla plasticità neuronale, proposta più di un decennio fa, è ora supportata da molteplici studi focalizzati sui meccanismi di trasmissione del segnale all’interno del neurone, e su come questi regolino la proliferazione e la plasticità neuronale. In questo articolo, si passa in rassegna lo stato dell’arte dei cambiamenti che avvengono all’interno della cellula nervosa, che sembrano essere alla base sia dei disturbi depressivi che del meccanismo d’azione degli antidepressivi. Gli studi si sono concentrati sopattutto sulla popolazione ippocampale e sulla neuro-plasticità modulata dalla serotonina, da fattori neurotrofici come il BDNF, il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), mediatori del segnale come cAMP e mTOR. Collegare l‘ ipotesi monoaminergica classica con le evidenze relative alla proliferazione e alla plasticità neuronale diventa un tentativo interessante e articolato di migliorare le nostre conoscenze degli eventi neurobiologici che portano alla depressione e associati alle terapie antidepressive.

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Hippocampus. 2006;16(3):239-49.

Neurogenesi ippocampale: effetti opposti di stress e trattamento con antidepressivi.

Warner-Schmidt JL, Duman RS.

Department of Psychiatry and Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut 06508, USA.

L’ippocampo è una delle diverse strutture cerebrali limbiche implicate nella fisiopatologia e nel trattamento dei disturbi dell’umore. Studi clinici e preclinici dimostrano che lo stress e la depressione portano alla riduzione del volume totale di questa struttura e possono determinare atrofia e perdita di neuroni nell’ippocampo dell’adulto. Uno dei meccanismi cellulari che potrebbero spiegare le alterazioni della struttura e della funzione ippocampale è la regolazione della neurogenesi negli adulti. Lo stress esercita un profondo effetto sulla neurogenesi, portando ad una diminuzione rapida e prolungata del tasso di proliferazione delle cellule nell’ippocampo adulto. Al contrario, il trattamento cronico (per almeno due settimane) con molti antidepressivi attiva la neurogenesi ippocampale, e quetso potrebbe quindi arrestare o invertire l’atrofia e i danni causati da stress sulle cellule ippocampali. Recenti studi dimostrano inoltre che nei modelli comportamentali della depressione, la neurogenesi è spesso necessaria per le azioni degli antidepressivi. Questo lavoro prende in considerazione la letteratura che ha indagato l’ipotesi neurogenetica della depressione e del meccanismo degli antidepressivi, così come i meccanismi molecolari e cellulari che sono alla base della regolazione della neurogenesi adulta da stress e del trattamento antidepressivo.

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J Neurosci. 2008 Feb 6;28(6):1374-84. Free in PubMed

Il trattamento con fluoxetina stimola la maturazione e la plasticità sinaptica delle cellule ippocampali.

Wang JW, David DJ, Monckton JE, Battaglia F, Hen R.

Department of Biological Sciences, Columbia University, New York, New York 10027, USA.

I trattamenti con farmaci inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) hanno mostrato aumentare la neurogenesi ippocampale. Tuttavia, si sa ancora poco circa l’impatto degli SSRI sulla maturazione e sull’integrazione funzionale dei neuroni neonati. In questo lavoro si sono esaminati gli effetti del trattamento con fluoxetina sulle proprietà strutturali e fisiologiche delle cellule ippocampali giovani. I risultati del lavoro mettevano in evidenza come neuroni immaturi mostravano un incremento dell’ arborizzazione dendritica dopo trattamento cronico (per almeno 14 giorni) con fluoxetina. Inoltre, il trattamento cronico con fluoxetina provocava una diminuzione del numero di neuroni neonati con marcatori immaturi e un corrispondente aumento di neuroni che esprimevano marcatori maturi. Questi risultati suggeriscono che la fluoxetina, somministrata in cronico, accelera la maturazione dei neuroni immaturi. Nel lavoro sono anche stati studiati gli effetti della fluoxetina su alcune possibilità di neurogenesi nel giro dentato, mostrando un effetto positivo della fluoxetina sul potenziamento a lungo termine (LTP) dei neuroni neurogenesi-dipendente. Infine gli autori hanno dimostrato che gli effetti comportamentali della fluoxetina di tipo antidepressivo (dimostrati negli animali con il novelty-suppressed feeding test), richiedono la somministrazione cronica del farmaco e sono bloccati da irradiazione ippocampale con raggi X (questa inibisce la neurogenesi ippocampale). Questi risultati mostrano come gli effetti della fluoxetina sul potenziamento a lungo termine (LTP) neuronale e sul comportamento, considerati segni indiretti dell’effetto antidepressivo, richiedano entrambi la possibilità di neurogenesi e hanno una latenza temporale simile. Gli effetti del trattamento cronico con fluoxetina sulle proprietà di maturazione e funzionali dei giovani neuroni, possono quindi essere necessari per la sua attività ansiolitica/antidepressiva e spiegare l’inizio ritardato della sua efficacia terapeutica.

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Nat Neurosci. 2007 Sep;10(9):1110-5.

Neurogenesi ippocampale nell’adulto e depressione.

Sahay A, Hen R.

Department of Neuroscience, Division of Integrative Neuroscience, Columbia University, 1051 Riverside Drive, Box 87, PI Annex, Room 767B, New York,

Lo sviluppo di nuovi trattamenti per la depressione si basa sull’ identificazione dei substrati neurali e dei meccanismi che sono alla base della sua eziologia e fisiopatologia L’eterogeneità della depressione indica che la sua origine potrebbe risiedere in una disfunzione di molteplici regioni cerebrali. In questo lavoro si considera la neurogenesi ippocampale adulta come un meccanismo candidato a spiegare l’eziologia della depressione e quindi come possibile substrato neurale per l’azione antidepressiva. Evidenze attuali indicano che la neurogenesi ippocampale adulta potrebbe non essere il più importante fattore che determina lo sviluppo della depressione, ma sembra essere un fattore necessario per consentire alcuni degli effetti comportamentali degli antidepressivi. Nel lavoro inoltre è stata presa in considerazione la differenziazione funzionale dell’ippocampo lungo l’asse setto-temporale e viene suggerito che la neurogenesi nel giro dentato ventrale sembra essere preferenzialmente coinvolta nella regolazione delle emozioni. Infine, gli autori speculano su come l’incremento della neurogenesi ippocampale adulta potrebbe modulare l’attività del giro dentato nel determinare gli effetti comportamentali degli antidepressivi.

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Nat Rev Neurosci. 2006 Feb;7(2):137-51.

Nuovi approcci alla scoperta di farmaci antidepressivi: oltre il modello delle monoamine.

Berton O, Nestler EJ.

Department of Psychiatry and Center for Basic Neuroscience, The University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas,

La maggior parte dei farmaci antidepressivi disponibili si basano sulle scoperte fortuite dell’ efficacia clinica di due classi di antidepressivi, scoperte risalenti a più di 50 anni addietro. Si è visto in seguito che questi antidepressivi, triciclici e inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO), promuovevano la trasmissione della serotonina e della noradrenalina nel cervello. Molecole più recenti si è visto essere più specifiche su alcuni sistemi di neurotrasmettitori (come i farmaci che agiscono sul trasportatore della serotonina) ma mantengono gli stessi meccanismi di azione nell’ incrementare la trasmissione di monoamine. Secondo gli autori questo è un problema poiché poco più del 50% degli individui con depressione mostrano remissione completa in risposta al meccanismo d’azione di questi farmaci. In questo lavoro vengono passati in rassegna gli ostacoli che hanno impedito lo sviluppo di molecole antidepressive non basate sul modello delle monoamine, e viene fornita una review delle strategie attuali più promettenti.

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Curr Pharm Des. 2013 Oct 29. [Epub ahead of print]

La neurogenesi come nuovo target nello sviluppo di farmaci antidepressivi.

Jesus PB, Baekelandt V, Encinas JM.

Achucarro Basque Centre for Neuroscience. Bizkaia Technological Park building 205. 48170 Zamudio, Bizkaia, Spain. jm.encinas@ikerbasque.org.

Tredici anni sono passati da quando è. stata postulata l’ipotesi neurogenetica della depressione. Uno dei suoi aspetti, che una riduzione della neurogenesi potrebbe causare l’inizio di una depressione, è stato un argomento difficile da dimostrare. Un altro aspetto, la previsione che un incremento della neurogenesi sarebbe non solo di supporto, ma anche necessario per produrre i risultati clinici degli antidepressivi, ha raccolto una buona validazione sperimentale. Sorge così una domanda: si dovrebbero perseguire nuove strategie terapeutiche basate su antidepressivi che funzionano principalmente incrementando la neurogenesi? In questo lavoro, a rischio di deludere il pubblico, non si fornisce una risposta chiara a questa domanda, ma si cerca di aggiornare il lettore su ciò che è noto circa la neurogenesi ippocampale adulta, le indicazioni e le prove del suo coinvolgimento nella insorgenza e trattamento della depressione, e sui progressi in questo ambito che sono stati fatti negli ultimi anni. Come si avrà modo di leggere in questo lavoro, il principale sostegno scientifico a favore dell’ipotesi neurogenetica della depressione si basa più su indizi e segni indiretti che su una prova concreta. Tuttavia i pochi dati che forniscono supporto a questa ipotesi sono sufficientemente robusti per giustificare l’investimento di risorse e sforzi utili a chiarire la questione, anche se il coinvolgimento della neurogenesi, sia nella eziologia che nel trattamento della depressione, rimane attualmente solo un’ipotesi parziale e comprende solo alcuni elementi di questo complesso disturbo mentale.

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Dott. Pasquale Parise

Psichiatra e Psicoterapeuta