La grande mole di studi condotti negli ultimi decenni in ambito neuroscientifico ha confermato la presenza di anomalie funzionali e strutturali nel cervello dei pazienti schizofrenici. Tuttavia, sebbene dalla nascita del primo antipsicotico nel 1952 ad oggi si sia fatta luce su alcuni importanti meccanismi cerebrali di questa patologia che rappresenta il paradigma della malattia mentale, il nostro livello di conoscenza è ancora incompleto, in particolar modo per quanto riguarda la natura dei processi biologici disfunzionali sottostanti, le loro cause e, ancora di più, il loro inizio e sviluppo temporale.

Ed è proprio sulle origini della patologia schizofrenica, considerata soprattutto da un punto di vista della sua genesi neurobiologica, che si concentra la review di Kahn e Sommer “The neurobiology and treatment of first-episode schizophrenia”, pubblicata su Molecular Psychiatry (2015) 20, 84–97.

“Quando si manifesta per la prima volta la schizofrenia? Il suo inizio coincide con il primo esordio psicotico, con la comparsa dei primi sintomi o dobbiamo collocarlo molti anni prima della sua diagnosi?” Secondo gli autori queste sono alcune delle domande fondamentali sulla schizofrenia, che restano ancora senza una risposta univoca e che ne consentirebbero una maggiore comprensione e quindi un più rapido ed efficave trattamento.

Nel loro lavoro, infatti, sostengono che “quando che la psicosi si manifesta, i meccanismi biologici disfunzionali sono attivi già da molti anni”. Da questa prospettiva mettono in discussione il concetto stesso di patologia schizofrenica, identificandola già con un impairment (compromissione) cognitivo presente fin dagli anni della prima pubertà, e non tanto con i sintomi psicotici franchi che emergeranno negli anni successivi, fin dal primo episodio psicotico conclamato. Quindi, secondo gli autori, non è al primo episodio conclamato (FEP, first-episode psychosis) che avrebbe inizio la patologia, ma le sue basi neurobiologiche sarebbero rintracciabili negli anni precedenti, spesso fin dalla pubertà.

Modificazioni cerebrali presenti all’esordio delle psicosi

Gli autori citano una letteratura che mette in evidenza come anomalie strutturali sarebbero presenti fin dal primo episodio di psicosi, come la riduzione della sostanza grigia nel cervello dei pazienti schizofrenici, confrontati con controlli sani, in particolare a livello dei lobi frontali e temporali. Viene, tra le altre, citata una meta-analisi di Haijma e coll. (2013) che hanno raccolto i dati volumetrici di 317 studi di neuroimaging, per un totale di oltre 18.000 soggetti, di cui 770 pz drug-naive  con esordio psicotico recente. Ebbene in questo studio, già nei  pazienti all’esordio, era possibile mettere in evidenza una leggera ma significativa riduzione del volume cerebrale intracranico, riguardante sia la sostanza bianca che quella grigia. Nei pazienti cronici invece sembra più evidente la riduzione della sostanza grigia, e questa riduzione sembra essere correlata a fattori come il decorso e l’evoluzione (Cahn et al., 2006), le ricadute psicotiche (Andreasen et al., 2013), il consumo di cannabis (van Haren et al., 2013) e il trattamento farmacologico (nel senso che viene prevenuta da un trattamento farmacologico adeguato (van Haren et al., 2011; Ho et al., 2011).

Uno studio condotto su pazienti non trattati e al loro primo episodio psicotico (first-episode psychosis, FEP) rivela che una ridotta anisotropia frazionaria (FA), una misura presa per valutare la densità e la mielinizzazione delle fibre della sostanza bianca, è correlata al disfunzionamento cognitivo (Kuswanto et al., 2012). Inoltre una ridotta FA in pazienti FEP non ancora sottoposti a trattamento, predice una scarsa risposta a successivi trattamenti con antipsicotici (Reis Marques et al., 2014). Le anomalie a carico della sostanza bianca riguardano in particolare il fascicolo arcuato e uncinato (Cahn et al., 2006), e potrebbero suggerire la presenza di un danno assonale o gliale (Mandl et al., 2013; Reis Marques et al., 2014).

La perdita di sostanza grigia nei pazienti FEP, invece, è localizzata principalmente nelle aree frontali e temporali, tra cui l’insula, il giro temporale superiore e il giro cingolato anteriore (Cahn et al., 2006; Radua et al., 2012).

La maggior parte degli studi longitudinali disponibili conferma che il deterioramento della sostanza grigia continuerebbe anche dopo l’insorgere del primo episodio psicotico (van Haren et al., 2013; Vita et al., 2012; van Haren et al., 2012; van Haren et al., 2008; Hulshoff et al., 2008).

Sebbene le ricerche ad oggi disponibili abbiano coinvolto principalmente pazienti schizofrenici cronici o al loro primo episodio (FEP), una certa attenzione della ricerca si sta spostando sulle fasi che precedono l’esordio vero e proprio della sintomatologia psicotica. Questa condizione è definita come “at risk mental state” (ARMS), e descrive quei soggetti caratterizzati da una sintomatologia sub-clinica, non ancora sfociata in un episodio psicotico franco. Ebbene anche questi soggetti mostrerebbero una riduzione volumetrica nelle aree frontali e temporali in maniera simile, ma più contenuta, di quella osservata nei pazienti schizofrenici (Wood et al., 2013).

Ipotesi fisiopatologiche della biologia della schizofrenia

Gli ultimi sessant’anni di studi hanno visto emergere diverse ipotesi sulle cause neurobiologiche alla base della schizofrenia, tra le quali le pù rappresentate in letteratura sono quelle: dopaminergica, glutammatergica e negli ultimi anni anche un’ipotesi che vede la patologia schizofrenica come uno stato infiammatorio cronico a carico del sistema nervoso centrale.

Secondo l’ipotesi dopaminergica, formulata fin dagli anni sessanta, alla base della schizofrenia ci sarebbe un’eccessiva trasmissione del neurotrasmettitore dopammina (DA), in particolare a livello di alcune regioni cerebrali, come il ‘corpo striato’ e il sistema limbico. Una simile iperfunzionalità del sistema della dopammina (DA) è stata riscontrata sia in soggetti ARMS (“at risk mental state”), nei quali sembra predire la successiva evoluzione in psicosi (Howes et al., 2009; Howes et al., 2011), sia in pazienti FEP non ancora trattati. Sebbene l’aumento nella sintesi della dopamina possa avere un collegamento con i sintomi psicotici floridi della psicosi (Howes & Kapur, 2009; Winton-Brown et al., 2014), è meno chiaro il suo rapporto con i sintomi cognitivi.

L’ipotesi glutammatergica, di più recente formulazione, spiegherebbe alcuni aspetti del disfunzionamento cognitivo nella schizofrenia mediante l’ipofunzionamento dei recettori NMDA del glutammato, con incremento della trasmissione glutammatergica e relativi  fenomeni di neurotossicità. L’ipotesi si basa su studi che hanno confermato la capacità degli antagonisti del recettore NMDA, come la fenilciclidina e la ketamina, di produrre nei soggetti sani un quadro comportamentale e cognitivo simile a quello della schizofrenia, e di aggravare la sintomatologia di soggetti con quadri psicotici già in atto (Krystal et al., 2002).

Anomalie a carico dei recettori NMDA potrebbero spiegare anche l’iperattivazione dopaminergica, in quanto tali recettori sono in grado di regolare il rilascio della stessa DA, non riuscendo dunque a modularne e limitarne la trasmissione. Secondo questa ipotesi quindi, è il malfunzionamento glutammatergico e non quello dopaminergico, ad avere un ruolo predominante nell’instaurarsi e nel mantenimento dei meccanismi neurobiologici anomali della schizofrenia.

Una terza ipotesi, infine, sostiene che alcuni segnali e sintomi della schizofrenia potrebbero vedere il coinvolgimento di processi neuroinfiammatori, così come è stato riscontrato attraverso analisi cerebrali post-mortem in pazienti schizofrenici. In particolare, alcune evidenze scientifiche sostengono la partecipazione di cellule della microglia – cellule immunitarie del sistema nervoso centrale – nella patologia della psicosi (Bayer et al., 1999; van Berckel et al., 2008; Doorduin et al., 2009). Il loro ruolo è stato evidenziato in alcuni studi PET (tomografia a emissione di positroni), nei quali pazienti nelle prime fasi di malattia mostravano un maggiore livello di attivazione delle cellule microgliali rispetto ai soggetti sani, in particolare nel lobo temporale (van Berckel et al., 2008, Doorduin et al., 2009). Questi risultati non sono stati confermati da studi successivi. Comunque un’elevata presenza di citochine proinfiammatorie è stata riportata sia in pazienti schizofrenici (Miller et al., 2011) che in pazienti UHR (Ultra High Risk) (Perkins et al., 2015). Questo incremento sembrerebbe associato anche alla riduzione volumetrica della sostanza grigia in entrambi i gruppi (Cannon et al., 2015).

Sebbene queste tre ipotesi abbiano trovato alcune evidenze scientifiche, se prese singolarmente si rivelano parziali e insufficienti. Per questo motivo dovrebbero essere considerate in un’interazione sinergica e congiunta, capace di mostrarci un quadro più completo, anche se non ancora chiaro e definito dei meccanismi fisiopatologici che sottendono la schizofrenia. L’intreccio tra processi neuroinfiammatori e l’ipofunzionalità del recettore NMDA, ad esempio, sembra confermato dal fatto che quando le cellule della microglia vengono attivate, producono alti livelli di glutammato, mentre l’attività del recettore NMDA (ipofunzionale nella schizofrenia) è necessaria per l’espressione di enzimi antiossidanti in grado di compensare l’effetto tossico dell’attivazione microgliare (Papadia et al., 2008).  Inoltre l’infiammazione a livello del sistema nervoso potrebbe avere un collegamento anche con la disregolazione dopaminergica. Studi animali, infatti, mostrano una maggiore attività dei neuroni dopaminergici mesolimbici nella prole di roditori esposti a infiammazione prenatale (Meyer et al., 2009). Nell’uomo, inoltre, alcuni studi mostrano un aumento del rischio di sviluppare la schizofrenia in seguito a infezioni pre e perinatali (Canetta & Brown, 2012).

Considerazioni conclusive

I fattori che guidano i meccanismi biologici alla base della schizofrenia sono molteplici e in parte sconosciuti e l’utilizzo di tecniche di neuroimaging si è rivelato fondamentale per la loro comprensione. Per decenni lo studio e il trattamento della schizofrenia si sono concentrati principalmente sulle fasi in cui vi è una chiara evidenza dei sintomi psicotici, interessando pazienti cronici o ai loro primi episodi (FEP). L’argomentazione che ci sembrava degna di nota in questo articolo consiste nel sottolineare le evidenze della letteratura sull’ l’importanza delle fasi più precoci della malattia, e come alcuni delle disfunzioni che si manifestano nella patologia schizofrenica sarebbero già presenti nei mesi e negli anni precedenti l’esordio clinico. Il quadro delle teorie neurofisiopatologiche presentate nell’articolo non è affatto esaustivo, ma rende l’idea dei principali modelli esplicativi della schizofrenia nell’ambito della psichiatria biologica. Meno interessante e completa ci è sembrata la sezione riguardante le strategie terapeutiche, soprattutto per l’importanza e la sovrastima attribuita alle forme di riabilitazione centrate principalmente sull’esercizio fisico.

Kahn, R. S., and Sommer, I. E. (2015). The neurobiology and treatment of first-episode schizophrenia.  Mol. Psychiatry 20, 84–97. doi: 10.1038/mp.2014.66